Кандазол 0,2 №30

УТВЕРЖДЕНА

Приказом Председателя

Комитета фармации

Министерства здравоохранения

Республики Казахстан

 

 

Инструкция по медицинскому применению

лекарственного средства

Данный лекарственный препарат подлежит дополнительному мониторингу. Это позволит быстро выявить новую информацию по безопасности. Мы обращаемся к работникам системы здравоохранения с просьбой сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях.

          

КАНДАЗОЛ®

 

Торговое название

Кандазол®

 

Международное непатентованное название

Кетоконазол

 

Лекарственная форма

Таблетки 200 мг

 

Cостав

Одна таблетка содержит

активное вещество: кетоконазол 200 мг,

вспомогательные          вещества: крахмал картофельный, лактозы моногидрат, гидроксипропилцеллюлоза, магния или кальция стеарат, кальция карбоксиметилцеллюлоза

 

Описание

Таблетки белого с кремоватым оттенком цвета, круглые, с двояковыпуклой поверхностью

 

Фармакотерапевтическая группа

Противогрибковые препараты для системного применения. Производные имидазола. Кетоконазол.

Код АТХ J02A B02

 

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Абсорбция

Кетоконазол представляет собой слабое двухосновное вещество, которое растворяется и абсорбируется в кислой среде. Максимальная концентрация кетоконазола в плазме крови около 3,5 мкг/мл достигается через 1-2 часа после однократного перорального приема 200 мг препарата во время еды.

Биодоступность при пероральном применении препарата максимальна при приеме таблеток во время еды.  Всасывание кетоконазола ниже у пациентов с пониженной кислотностью желудка, например, у лиц, которые принимают лекарственные средства, известные как антациды (например, алюминия гидрохлорид) и препараты, подавляющие образование желудочного сока (например, блокаторы H2 гистаминовых рецепторов, ингибиторы протонной помпы) или у лиц с ахлоргидрией, связанной с определенными заболеваниями. Всасывание кетоконазола при его применении натощак у этих лиц увеличивается при приеме кетоконазола с кислыми напитками (такими как недиетическая кола). Если применению препарата предшествовало применение омепразола, ингибитора протонной помпы, биодоступность кетоконазола при его приеме натощак в дозе 200 мг снижалась до 17% от биодоступности при применении одного кетоконазола. Если применению препарата предшествовало применение омепразола, но препарат принимали с недиетической колой, биодоступность составляла 65% от биодоступности при применении одного кетоконазола.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови, главным образом с альбуминовой фракцией, составляет 99%. Кетоконазол широко распределяется по тканям, однако лишь незначительная часть препарата проникает в спинномозговую жидкость.

Метаболизм

После абсорбции из желудочно-кишечного тракта кетоконазол метаболизируется в печени с образованием большого числа неактивных метаболитов. Было продемонстрировано, что CYP3A4 является основным ферментом, который участвует в метаболизме кетоконазола. Главными путями метаболизма являются окисление и расщепление имидазольного и пиперазинового колец, окислительное О-деалкилирование и ароматическое гидроксилирование. Кетоконазол не является индуктором собственного метаболизма.

Выведение

Выведение из плазмы крови является двухфазным: в течение первых 10 часов период полувыведения составляет 2 часа, а в последующем – 8 часов.

Около 13% дозы выводится с мочой, из которых от 2 до 4% составляет неизмененное лекарственное вещество. Препарат выделяется в основном с желчью в желудочно-кишечный тракт, при этом около 57% препарата выводится с калом.   

Особые группы пациентов

Пациенты с печеночной или почечной недостаточностью

Фармакокинетика кетоконазола у пациентов с печеночной или почечной недостаточностью существенно не отличалась от фармакокинетики у здоровых лиц.

Дети

Сведения о фармакокинетике при применении кетоконазола в виде таблеток у детей ограничены.

Фармакодинамика

Кетоконазол – синтетическое производное имидазол диоксолана, обладающее фунгицидным или микостатическим действием против дерматофитов, дрожжей (Candida, Malassezia, Torulopsis, Cryptococcus), диморфных грибов и высших грибов (эумицетов). Менее чувствительны к действию кетоконазола: Aspergillus spp., Sporothrix schenckii, некоторые Dermatiaceae, Mucor spp. и другие фикомицеты, за исключением Entomophthorales. Таблетки препарата Кандазол® активны в отношении инфекций, вызванных Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis.

Кетоконазол ингибирует биосинтез эргостерола в грибках и изменяет состав других липидных компонентов в мембранах. При приеме препарата в дозе 200 мг 2 раза в сутки в течение 3-7 дней может наблюдаться небольшое увеличение интервала QT: среднее максимальное увеличение интервала QT до 6-12 мсек наблюдалось спустя 1-4 часа после приема, когда концентрация кетоконазола в плазме крови достигала максимальных значений. Однако такое увеличение интервала QT считается клинически не значимым.

 

Показания к применению

Кетоконазол показан только для лечения жизнеугрожающих системных (глубоких) микозов:

- бластомикоз, кокцидиоидомикоз, гистоплазмоз, хромомикоз, паракокцидиомикоз.

  Из-за риска гепатотоксичности, таблетки следует использовать только в тех случаях, когда потенциальная польза перевешивает потенциально возможный вред, также принимая во внимание наличие местных лекарственных форм кетоконазола и других препаратов. Кандазол® не следует применять при грибковом менингите, так как кетоконазол плохо проникает в цереброспинальную жидкость.

 

Способ применения и дозы

При системных микозах назначается взрослым по 1 таблетке 1 раз в день,  в случае отсутствия эффекта доза может быть увеличена до 2-х таблеток в  день в течение 10 дней, курс лечения более 10 дней может быть продолжен

 только после оценки ответа на терапию и контроля функции печени. В случае пропущенной дозы следует принять ее как можно быстрее, так как в организме следует поддерживать постоянное количество лекарства.

Если до приема следующей дозы по графику осталось немного времени, необходимо принять только такую же следующую дозу, не удваивая ее.

Особые пациенты с иными возможностями

Педиатрия

Безопасность и эффективность кетоконазола для детей младше 12 лет не была установлена. Поэтому какие- либо рекомендации по дозировке для детей младше 12 лет не могут быть даны.  Дозировка препарата для подростков старше 12 лет такая же как и для взрослых.

Пожилые пациенты

Данные по применению кетоконазола для пациентов старше 65 лет довольно ограничены, однако,  особых указаний по  корректировке дозы данным пациентам не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью.

Наряду с тем, что исследовательские данные ограничены, фармакокинетика Кетоконазола значительно не отличается для пациентов с почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми пациентами и никакой особой коррекции дозировки не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Кетоконазол противопоказан пациентам с острой или хронической печеночной недостаточностью.

 

Побочные действия

Краткое описание профиля безопасности

Наиболее частыми побочными реакциями являются недостаточность надпочечников, тошнота, рвота, боль в животе, диарея, зуд, сыпь и увеличение уровня печеночных ферментов.

Наиболее серьезной побочной реакцией является гепатотоксичность, первоначально как острая печеночная токсичность, но также может привести к холестатической травме или смешанной форме токсичности. АСТ, АЛТ, гамма-ГТ, билирубин и щелочная фосфатаза должны контролироваться с частыми интервалами во время лечения.

Безопасность кетоконазола была оценена на основе информации опубликованной в литературе и использовании кетоконазола в качестве противогрибкового лечения.

Побочные реакции, перечисленные ниже  классифицируются в соответствии с классом системы органов. Частотные группировки определяются в соответствии со следующими условными обозначениями: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), не часто (≥ 1/1000 до <1/100), редко (≥ 1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно: не может быть оценена из имеющихся данных.

Очень часто

Заболевания гепатобилиарной системы: атипичные результаты исследований функции печени.

Исследования: увеличение ферментов печени.

Часто

Эндокринные расстройства: недостаточность надпочечников.

Желудочно-кишечные расстройства: тошнота, боли в животе, рвота, диарея.

Заболевания кожи и подкожной клетчатки: зуд, сыпь.

Не часто

Со стороны  крови и лимфатической системы: тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: аллергические состояния, включая анафилактический шок, анафилактоидные реакции и анафилактические реакции и отёк Квинке.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, сонливость.

Заболевания кожи и подкожной клетчатки: крапивница, алопеция.

Общие нарушения и состояния участка нанесения препарата: астения.

Исследования: уменьшение количество тромбоцитов.

Редко

Заболевания гепатобилиарной системы: серьезная гепатоксичность, включая желтуху, гепатит, некроз печени, цирроз печени, печеночная недостаточность, включая случаи, требующие трансплантации или приводящих к смерти.

Очень редко

Общие нарушения и состояния участка нанесения препарата: лихорадочное состояние.

Не известно

Психические расстройства: бессонница, нервозность.

Метаболизм и расстройства питания: непереносимость алкоголя, отсутствие аппетита, повышенный аппетит.

Со стороны нервной системы: увеличение внутричерепного давления (папиллоэдема, родничок выпуклый), парестезии.

Расстройства зрения: светобоязнь.

Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: носовое кровотечение.

Желудочно-кишечные расстройства: диспепсия, метеоризм, изменение цвета языка, сухость во рту, дисгевзия.

Заболевания кожи и подкожной клетчатки: светочувствительность, экссудативная эритема, дерматит, эритема, ксеродермия.

Заболевания костно-мышечной и соединительной ткани: миалгия, артралгия.

Со стороны репродуктивной системы и заболевания молочной железы: нарушение менструального цикла, азооспермия, эректильная дисфункция, гинекомастия.

Общие нарушения и состояния участка нанесения препарата: отеки периферические, общее недомогание, приливы жара.

Исследования: переходные снижения концентрации тестостерона.

Описание отдельных побочных реакций

Гепатотоксичность

Серьезная печеночная токсичность, вызванная лечением кетоконазолом, возникает редко (1/15000). Острые печеночные повреждения первоначально имели характер холестатической травмы или смешанной формы токсичности. Смертельные случаи были отмечены особенно при продолжении лечения, несмотря на повышение активности печеночных ферментов. Увеличение ферментов печени (≤ 5N и> 5N) наблюдались в ~ 13,5% и ~ 2,5% пациентов соответственно, и возникало в основном в течение первых 6 месяцев лечения. Уровень ферментов печени возвращается к норме в течение 2-12 недель после снижения дозы или отмены кетоконазола. Гепатотоксичность  не кажется  зависящей от дозы. Все потенциально связанные факторы гепатотоксичности, и аномальные уровни ферментов печени обнаруженые до начала лечения кетоконазолом, следует принимать во внимание, прежде чем рассматривать возможность лечение кетоконазолом. Кетоконазол не следует применять, когда ферменты печени увеличины, и более чем в 2 раза превышают верхнюю границу нормы, или совместно с другими гепатотоксическими препаратами. Мониторинг ферментов печени следует проводить один раз в неделю в течение первого месяца лечения, а затем ежемесячно в течение 6 месяцев. В случае обнаружения увеличения ферментов печени, которые в 3 раза меньше верхней границы нормы, следует проводить более строгий контроль функции печени, и суточная доза должна быть уменьшена по крайней мере  на  200 мг. В случае увеличения уровня ферментов печени в 3 раза выше верхней границы нормы, кетоконазол следует немедленно прекратить и возобновлять лечение не следует, по причине риска серьезной печеночной токсичности.

Надпочечниковая недостаточность 

Недостаточность надпочечников может возникнуть у больных во время лечения  кетоконазолом  без кортикостероидной замены (только при режиме блокирования) или, если проведена недостаточная замена глюкокортикоидной терапии (для пациентов при режиме блокировки и замены). Должно отслеживаться и быть проведено инструктирование пациентов на признаки и симптомы гипокортицизма (например, слабость, утомляемость, отсутствие аппетита, тошнота, рвота, гипотензия, гиперкалиемия, гипонатриемия, гиперкалиемия или гипогликемии). Недостаточность надпочечников может быть обнаружена во время  периодической клинической оценки и мониторинга плазмы / сыворотки или слюнных кортизоловых уровней. В случае недостаточности надпочечников, лечение кетоконазолом  должно быть временно прекращено или должна быть уменьшена доза, и, при необходимости, добавлены кортикостероиды заместительной терапии.

Педиатрия

Частота возникновения  гепатотоксичности может быть выше у подростков, чем у взрослых.

 

Противопоказания

- повышенная чувствительность к кетоконазолу и / или к любому противогрибковому лекарственному средству имидазола, или к любому из вспомогательных веществ

- острые или хронические заболевания печени и / или если уровень ферментов печени выше в 2 раза верхней границы нормы

- непереносимость лактозы, врожденная недостаточность Lapp-лактазы или нарушение всасывания глюкозы/галактозы

- беременность и период лактации

- детский возраст до 12 лет

- врожденная или документально приобретенная пролонгация QTc

- сопутствующая терапия любым из лекарственных средств, которые могут взаимодействовать и приводить к потенциально опасным для жизни побочным реакциям;

·       CYP3A4 метаболизированные ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (например, симвастатин, аторвастатин и ловастатин) в связи с повышенным риском токсичности скелетных мышц, включая рабдомиолиз;

·       эплеренон, в связи с повышенным риском развития гиперкалиемии и гипотонии

·       вещества, которые могут увеличивать концентрации в плазме, и имеют потенциал продления интервала QT: метадон, дизопирамид, хинидин, дронедарон, пимозид, сертиндол, саквинавир (саквинавир / ритонавир 1000/100 мг два раза), ранолазин, мизоластин, галофантрин;

·       дабигатран из-за повышенного риска кровотечения;

·       триазолам, пероральный мидазолам и алпразолам из-за потенциала удлинять и увеличивать седации и угнетение дыхания;

·       алкалоиды спорыньи (например, дигидроэрготамин, эргометрин (Эргоновиновый), эрготамин и метилэргометрин (метилергоновин) в связи с повышенным риском развития эрготизма и других серьезных вазоспастических побочных эффектов;

·       луразидон;

·       кветиапин в связи с повышенным риском токсичности;

·       телитромицин и кларитромицин у больных с тяжелой почечной недостаточностью из-за повышенного риска гепатотоксичности и продления интервала QT;

·       фелодипин, нисолдипин в связи с повышенным риском развития отека и застойной сердечной недостаточности;

·       колхицин у больных с нарушением функции почек из-за повышенного риска развития тяжелых побочных реакций;

·       иринотекан в связи с изменением метаболизма этого лекарственного средства;

·       эверолимус, сиролимус (также известный как рапамицин) в связи с увеличением концентраций в плазме этих лекарственных средств;

·       варденафил у мужчин старше 75 лет в связи с повышенным риском развития побочных эффектов;

·       паритапревир / омбитасвир  (ритонавир) в связи с повышенным риском развития побочных реакций;

·       фезотеродин и солифенацин у пациентов с нарушением функции почек.

Приведенный выше список не исчерпывающий перечень компонентов, которые могут взаимодействовать с кетоконазолом и приводить к  потенциально опасным для жизни реакциям.

 

Лекарственные взаимодействия

Лекарственные средства, влияющие на всасывание кетоконазола.

Лекарственные препараты, влияющие на кислотность желудочного сока снижают всасывание кетоконазола.

Влияние других лекарственных средств на метаболизм кетоконазола.

Кетоконазол в основном метаболизируется цитохромом CYP3A4.

Фермент-индуцирующие препараты, такие как рифампицин, рифабутин, карбамазепин, изониазид, невирапин, митотан и фенитоина может значительно уменьшить биодоступность кетоконазола. Применение кетоконазола с мощными индукторами ферментов не рекомендуется.

Сильнодействующие ингибиторы CYP3A4 (например, противовирусные, такие как ритонавир, усиленный ритонавиром дарунавир и усиленный ритонавиром фосампренавир) могут увеличить биодоступность кетоконазола, эти препараты следует применять с осторожностью при совместном введении с кетоконазолом и пациентам следует пристально следить за признаками и симптомами надпочечниковой недостаточности. Доза кетоконазола должна быть скорректирована соответствующим образом.

Влияние кетоконазола на метаболизм других лекарственных средств

- Кетоконазол является мощным ингибитором CYP3A4 и может ингибировать метаболизм препаратов, которые метаболизируются этим ферментом. Это может привести к увеличению и / или продлению их эффекта, в том числе неблагоприятных действий.

-  Данные указывают на то, что кетоконазол является ингибитором CYP1A2 и незначительно ингибирует CYP 2A6 и 2E1. При клинически значимых концентрациях ингибирование CYP2B6, 2C9 / C8, 2С19 и 2D6 кетоконазолом не исключаются.

- Кетоконазол может ингибировать перенос лекарственных препаратов с помощью P-гликопротеина, что может привести к увеличению концентрации в плазме этих препаратов.

- Кетоконазол ингибирует BCRP (Белок резистентности рака молочной железы). Данные ингибирования показывают, что не существует никакого риска взаимодействия субстратов с BCRP на системном уровне. Однако кетоконазол может быть ингибитором BCRP на кишечном уровне в клинически значимых концентрациях.

Учитывая быстрое всасывание кетоконазола, потребление субстратов BCRP должно быть отложено на 2 часа после приема кетоконазола.

Таблица 1.  Взаимодействие и рекомендации для совместного применения.

Взаимодействие между кетоконазолом и другими лекарственными средствами, перечислены в таблице ниже (увеличение обозначено как "↑", снижение как "↓", без каких-либо изменений, как "↔"). Степени взаимодействия, указанные ниже, не являются абсолютными величинами и могут зависеть от дозы кетоконазола, т.е. многие результаты представлены после применения дозы кетоконазола 200 мг и более сильное взаимодействие можно ожидать при более высокой дозе и / или более коротком интервале дозирования. Следующий список не исчерпывающий перечень взаимодействий между кетоконазолом и другими лекарственными средствами.