Липримар 10 мг №30 таб.

Инструкция по медицинскому применению лекарственного средства

ЛИПРИМАР®



Торговое название

Липримар®



Международное непатентованное название

Аторвастатин



Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг, 20 мг, 40 мги 80 мг



Состав

Одна таблетка содержит

активное вещество – кальция аторвастатина 10,85 мг, 21,70 мг,43,40 мг и 86,80 мг эквивалентного аторвастатину 10 мг, 20 мг, 40 мг и 80мг соответственно,

вспомогательные вещества: кальция карбонат, целлюлозамикрокристаллическая, лактозы моногидрат, натрия кроскармеллоза, полисорбат 80,гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат,

пленочное покрытие: гидроксипропилметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль8000, титана диоксид (Е 171), тальк, эмульсия симетикона.



Описание

Круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета,с гравировкой «10» на одной стороне и «ATV» - на другой (дозировка 10 мг).

Круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета,с гравировкой «20» на одной стороне и «ATV» - на другой (дозировка 20 мг).

Круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета,с гравировкой «40» на одной стороне и «ATV» - на другой (дозировка 40 мг).

Круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета,с гравировкой «80» на одной стороне и «ATV» - на другой (дозировка 80 мг).



Фармакотерапевтическая группа

Гипохолестеринемические и гипотриглицеридемическиепрепараты.

ГМГ КоА-редуктазы ингибиторы.

Код АТС С10АА 05



Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Всасывание

Аторвастатин быстро всасывается после приема внутрь;концентрация его в плазме крови достигает максимума через 1-2 часа. Степеньвсасывания и концентрация аторвастатина в плазме крови повышаютсяпропорционально дозе. Абсолютная биодоступность аторвастатина составляет около14%, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении 3-гидрокси-3-метилглутарилкоэнзим А-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы) - около 30%. Низкая системнаябиодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом в слизистой оболочкежелудочно-кишечного тракта и/или при \"первом прохождении\" черезпечень.

Пища несколько снижает скорость и степень абсорбциипрепарата (на 25% и 9%, соответственно, о чем свидетельствуют результатыопределения Сmax и AUC), однако снижение холестерина липопротеидов низкойплотности (Хс-ЛПНП) сходно с таковым при приеме аторвастатина натощак. Послеприема аторвастатина в вечернее время его концентрация в плазме крови ниже(Cmax и AUC примерно на 30%), чем после приема в утреннее время. Выявленалинейная зависимость между степенью всасывания и дозой препарата.

Распределение

Средний объем распределения аторвастатина составляет около 381 л. Связь с белками плазмыкрови не менее 98%. Отношение содержания аторвастатина в эритроцитах/плазмесоставляет около 0,25, т.е. аторвастатин плохо проникает в эритроциты.

Метаболизм

Аторвастатин в значительной степени метаболизируется собразованием орто- и пара-гидроксилированных производных и различных продуктовбета-окисления. Орто- и пара-гидроксилированные метаболиты оказываютингибирующее действие на ГМГ-КоА-редуктазу. Примерно 70% снижения активностиГМГ-КоА-редуктазы происходит за счет действия активных циркулирующихметаболитов. В метаболизме аторвастатина играет важную роль цитохром P450 3А4печени: повышается концентрация аторвастатина в плазме крови человека приодновременном приеме эритромицина, который является ингибитором этогоизофермента. В свою очередь аторвастатин является слабым ингибитором цитохромаР450 3А4. Аторвастатин не оказывает клинически значимого влияния наконцентрацию в плазме крови терфенадина, который метаболизируется, главнымобразом, цитохромом Р450 3А4, поэтому маловероятно, что аторвастатин оказываетсущественное влияние на фармакокинетику других субстратов цитохрома Р450 3А4.

Выведение

Аторвастатин и его метаболиты выводятся, главным образом, сжелчью в результате печеночного и/или внепеченочного метаболизма (аторвастатинне подвергается выраженной кишечно-печеночной рециркуляции). Периодполувыведения аторвастатина составляет около 14 ч. Ингибирующая активность вотношении ГМГ-КоА-редуктазы сохраняется около 20-30 ч, благодаря наличиюактивных метаболитов. После приема внутрь в моче обнаруживается менее 2%аторвастатина.

Особые группы пациентов

Пожилые: концентрации аторвастатина в плазме крови у людей ввозрасте 65 лет и старше выше (Cmax примерно на 40%, AUC примерно на 30%), чему взрослых пациентов молодого возраста; различий в безопасности, эффективностиили достижении целей гиполипидемической терапии у пожилых людей в сравнении собщей популяцией не обнаружено.

Дети: исследования фармакокинетики препарата у детей непроводились.

Пол: концентрация аторвастатина в плазме крови у женщинотличается (Cmax примерно на 20% выше, а AUC на 10% ниже) от таковой у мужчин,однако клинически значимых различий влияния препарата на липидный обмен умужчин и женщин не выявлено.

Почечная недостаточность: заболевание почек не влияет наконцентрацию аторвастатина в плазме крови или его воздействие на показателилипидного обмена, в связи с этим изменение дозы у больных с нарушением функциипочек не требуется.

Гемодиализ: маловероятно, что гемодиализ приведет к существенномуувеличению клиренса аторвастатина, так как препарат в значительной степенисвязан с белками плазмы крови.

Печеночная недостаточность: концентрация аторвастатиназначительно повышается (Cmax примерно в 16 раз, AUC примерно в 11 раз) убольных с алкогольным циррозом печени (Чайльд-Пью В).

Фармакодинамика

Липримар – синтетический гиполипидемический препарат, селективныйконкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы – ключевого фермента, превращающего3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА в мевалоновую кислоту – предшественникстероидов, включая холестерин. У больных с гомозиготной и гетерозиготнойсемейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии исмешанной дислипидемией, Липримар снижает содержание в плазме крови общегохолестерина (Хс), холестерина липопротеидов низкой плотности и аполипопротеинаВ, а также холестерина липопротеидов очень низкой плотности (Хс-ЛПОНП) итриглицеридов, вызывает неустойчивое повышение содержания холестериналипопротеидов высокой плотности (Хс-ЛПВП).

В печени триглицериды и холестерин включаются в составлипопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), поступают в плазму крови ипереносятся в периферические ткани. Из ЛПОНП образуются липопротеиды низкойплотности (ЛПНП), которые катаболизируются при взаимодействии с высокоаффиннымирецепторами ЛПНП.

Липримар снижает концентрацию холестерина и липопротеидов вплазме крови, ингибируя ГМГ-КоА-редуктазу и синтез холестерина в печени и увеличивая число\"печеночных\" рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит кусилению захвата и катаболизма холестерина ЛПНП.



Показания к применению

- в сочетании с диетой для лечения пациентов с повышеннымсодержанием в плазме крови общего холестерина, Хс-ЛПНП, аполипопротеина В итриглицеридов и повышения содержания Хс-ЛПВП у больных первичнойгиперхолестеринемией (гетерозиготной семейной и несемейнойгиперхолестеринемией), комбинированной (смешанной) гиперлипидемией (типы IIa иIIb по Фредериксону), с повышенным содержанием триглицеридов в плазме крови(тип IV по Фредериксону) и больных с дисбеталипопротеинемией (тип III поФредериксону), в случае отсутствия адекватного эффекта при диетотерапии

- для снижения содержания в плазме крови общего холестеринаи Хс-ЛПНП у больных гомозиготной семейной гиперхолестеринемией принедостаточной эффективности диетотерапии и других нефармакологических методовлечения

- для снижения риска летальных исходов ИБС и рисков развитияинфаркта миокарда, стенокардии, инсульта и для уменьшения необходимостипроведения процедур реваскуляризации у больных сердечно-сосудистымизаболеваниями и/или дислипидемией, а также в случае, если эти заболевания невыявлены, но имеется не менее трех факторов риска развития ИБС, таких каквозраст более 55 лет, курение, артериальная гипертензия, низкие концентрации вплазме крови Хс-ЛПВП, случаи раннего развития ИБС у родственников

- в сочетании с диетой для лечения детей в возрасте 10-17лет с повышенным содержанием в плазме крови общего холестерина, Хс-ЛПНП иаполипопротеина В с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, если послеадекватной диетотерапии уровень Хс-ЛПНП остается > 190мг/дл или уровень Хс-ЛПНПостается > 160мг/дл, но при этом существуют случаи раннего развитиясердечно-сосудистых заболеваний у родственников или два и более факторов рискаразвития сердечно-сосудистых заболеваний у ребенка



Способ применения и дозы

Перед началом лечения Липримаром следует попытаться добитьсяконтроля гиперхолестеринемии с помощью диеты, физических упражнений и снижениямассы тела у больных ожирением, а также лечения основного заболевания. Приназначении препарата больному необходимо рекомендовать стандартнуюгипохолестеринемическую диету, которую он должен соблюдать во время лечения.

Препарат принимают в любое время дня, независимо от приемапищи. Дозу препарата варьируют от 10 до 80 мг один раз в сутки, подбирая ее сучетом исходного содержания Хс-ЛПНП, цели терапии и индивидуального эффекта. Вначале лечения и/или во время повышения дозы Липримара необходимо каждые 2-4недели контролировать содержание липидов в плазме крови и соответствующимобразом корректировать дозу.

Первичная гиперхолестеринемия и комбинированная (смешанная)гиперлипидемия: для большинства больных - 10 мг один раз в сутки;терапевтическое действие проявляется в течение 2 недель и обычно достигаетмаксимума в течение 4 недель; при длительном лечении эффект сохраняется.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия: 80 мг один раз всутки (в большинстве случаев терапия приводила к снижению содержания Хс-ЛПНП на18-45%).

Тяжелые дислипидемии у педиатрических пациентов:рекомендуемая стартовая доза – 10мг один раз в сутки. Доза может быть увеличенадо 80мг в сутки в соответствии с клиническим ответом и переносимостью. Дозыдолжны быть подобраны индивидуально с учетом рекомендуемой цели терапии.

Применение у больных с заболеваниями печени: см. «Противопоказания».

Дозировка у больных почечной недостаточностью: заболеваниепочек не оказывает влияние на концентрацию Липримара в плазме крови или степеньснижения содержания Хс-ЛПНП, поэтому корректировки дозы препарата не требуется.

Применение у пожилых людей: различий в безопасности,эффективности или же достижении целей гиполипидемической терапии у пожилыхлюдей в сравнении с общей популяцией не обнаружено.



Побочные действия

Очень часто (>1%)

назофарингит

гипергликемия

боль в глотке и гортани, носовое кровотечение

диспепсия, тошнота, метеоризм, дискомфорт в животе, отрыжка,диарея

артралгия, боль в конечностях, судороги мышц, миалгия,миозит, миопатии

анормальные показатели функции печени, повышениесывороточной креатинфосфокиназы (КФК)

кошмарные сны

расплывчатое зрение

звон в ушах

гепатит, холестаз

крапивница

мышечная слабость, боль в шее

недомогание, повышение температуры тела

появление лейкоцитов в моче

Следующие побочные эффекты были выявлены в постмаркетинговыхисследованиях:

тромбоцитопения

аллергические реакции (включая анафилаксию)

разрыв сухожилия

увеличение массы тела

гипестезия, амнезия, головокружение, извращение вкуса

синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальныйнекролиз, мультиформная эритема, буллезная сыпь

рабдомиолиз, боль в спине

боль в груди, периферические отеки, усталость



Противопоказания

повышенная чувствительность к любому из компонентовпрепарата

активное заболевание печени или повышение активноститрансаминаз сыворотки (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границейнормы) неясного генеза

беременные и кормящие женщины, а также женщинырепродуктивного возраста, не пользующиеся адекватными методами контрацепции

пациенты с наследственной непереносимостью лактозы,дефицитом фермента LAPP-лактазы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы



Лекарственные взаимодействия

Риск развития миопатии повышается во время лечения ингибиторамиГМГ-КоА-редуктазы и одновременном применении циклоспорина, производныхфибриновой кислоты, никотиновой кислоты и ингибиторов цитохрома Р450 3А4 (эритромицина,противогрибковых препаратов, относящихся к азолам).

Ингибиторы Р450 3А4: аторвастатин метаболизируетсяцитохромом Р450 3А4. Одновременное применение Липримара и ингибиторов цитохромаР450 3А4 может привести к увеличению концентрации аторвастатина в плазме крови.Степень взаимодействия и потенцирование эффекта зависит от вариабельности действияна цитохром Р450 3А4.

Ингибиторы транспортера: аторвастатин и его метаболитыявляются субстратами транспортера OATP1B1. Ингибиторы OATP1B1 (например, циклоспорин)могут увеличивать биодоступность аторвастатина. Одновременное применение 10 мг Липримараи циклоспорина (5,2 мг/кг/сут) приводит к повышению экспозиции аторвастатина в7,7 раз.

Эритромицин/кларитромицин: при одновременном примененииЛипримара и эритромицина (500 мг четыре раза в сутки) или кларитромицина (500мг два раза в сутки), которые ингибируют цитохром Р450 3А4, наблюдалосьповышение концентрации аторвастатина в плазме крови.

Ингибиторы протеаз: одновременное применение Липримара сингибиторами протеаз, известными как ингибиторы цитохрома Р450 3А4,сопровождалось увеличением концентрации аторвастатина в плазме крови.

Дилтиазем гидрохлорид: одновременное применение Липримара(40мг) и дилтиазема (240мг) приводит к увеличению концентрации аторвастатина вплазме крови.

Циметидин: было проведено исследование взаимодействияЛипримара и циметидина, клинически значимых взаимодействий не обнаружено.

Итраконазол: одновременное применение Липримара (20мг-40мг)и итраконазола (200мг) приводит к увеличению AUC аторвастатина.

Грейпфрутовый сок: содержит один или два компонента, которыеингибируют CYP 3A4 и могут увеличивать концентрацию аторвастатина в плазмекрови, особенно при чрезмерном потреблении грейпфрутового сока (более 1,2 литрав день).

Индукторы цитохрома Р450 3А4: одновременное применениеЛипримара с индукторами цитохрома Р450 3А4 (эфавиренз, рифампин) может привестик снижению концентрации аторвастатина в плазме крови. Принимая во вниманиедвойной механизм действия рифампина (индукция цитохрома Р450 3А4 иингибирование фермента–переносчика ОАТР1В1 в печени), рекомендовано назначать Липримародновременно с рифампином, поскольку прием Липримара после приема рифампинаприводит к значительному снижению уровня аторвастатина в плазме крови.

Антациды: одновременный прием внутрь суспензии, содержащеймагния и алюминия гидроксиды, снижал концентрацию аторвастатина в плазме кровипримерно на 35%, однако степень уменьшения содержания Хс-ЛПНП при этом неменялась.

Антипирин: Липримар не влияет на фармакокинетику антипирина,поэтому взаимодействие с другими препаратами, метаболизирующимися теми жеизоферментами цитохрома, не ожидается.

Колестипол: при одновременном применении колестиполаконцентрация аторвастатина в плазме крови снижалась примерно на 25%; однакогиполипидемический эффект комбинации аторвастатина и колестипола превосходилтаковой каждого препарата в отдельности.

Дигоксин: При повторном приеме дигоксина и Липримара в дозе10 мг равновесные концентрации дигоксина в плазме крови не менялись. Однако приприменении дигоксина в комбинации с Липримаром в дозе 80 мг/сут концентрациядигоксина увеличивалась примерно на 20%. Больные, получающие дигоксин всочетании с Липримаром, требуют соответствующего наблюдения.

Азитромицин: при одновременном применении Липримара (10 мгодин раз в сутки) и азитромицина (500 мг один раз в сутки) концентрацияаторвастатина в плазме не менялась.

Пероральные контрацептивы: при одновременном примененииЛипримара и перорального контрацептива, содержащего норэтиндрон иэтинилэстрадиол, наблюдалось значительное повышение AUC норэтиндрона иэтинилэстрадиола примерно на 30% и 20%, соответственно. Этот эффект следуетучитывать при выборе перорального контрацептива для женщины, принимающей Липримар.

Варфарин: признаков клинически значимого взаимодействияЛипримара с варфарином не обнаружено.

Амлодипин: при одновременном применении Липримара 80 мг иамлодипина 10 мг фармакокинетика аторвастатина в равновесном состоянии неизменялась.

Фузидиевая кислота: исследований по взаимодействию Липримараи фузидиевой кислоты не проводились, однако в постмаркетинговых исследованияхсообщалось о случаях рабдомиолиза при их одновременном применении. Поэтомупациенты должны находиться под контролем и в случае необходимости терапияЛипримаром может быть временно приостановлена.

Другая сопутствующая терапия: в клинических исследованияхЛипримар применяли в сочетании с антигипертензивными средствами и эстрогенами,которые назначали с заместительной целью; признаков клинически значимогонежелательного взаимодействия не отмечено.



Особые указания

Действие на печень

После лечения Липримаром отмечали значительное (более чем в3 раза по сравнению с верхней границей нормы) повышение сывороточной активности\"печеночных\" трансаминаз.

Повышение активности \"печеночных\" трансаминазобычно не сопровождалось желтухой или другими клиническими проявлениями. Приснижении дозы Липримара, временной или полной отмене препарата активность\"печеночных\" трансаминаз возвращалась к исходному уровню. Большинствопациентов продолжали прием Липримара в сниженной дозе без каких-либопоследствий.

Необходимо контролировать показатели функции печени во времявсего курса лечения, особенно при появлении клинических признаков пораженияпечени. В случае повышения содержания \"печеночных\" трансаминаз, ихактивность следует контролировать до достижения пределов нормы. Если повышениеактивности АСТ или АЛТ более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормысохраняется, рекомендуется снижение дозы или отмена препарата.

Действие на скелетные мышцы

Назначая Липримар в гиполипидемических дозах в сочетании спроизводными фиброевой кислоты, эритромицином, иммунодепрессантами, азольнымипротивогрибковыми препаратами или никотиновой кислотой, врач должен тщательновзвесить ожидаемую пользу и риск лечения и регулярно наблюдать больных с цельювыявления болей или слабости в мышцах, особенно в течение первых месяцевлечения и в периоды повышения дозы любого препарата. В подобных ситуациях можнорекомендовать периодическое определение активности КФК, хотя такоемониторирование не позволяет предотвратить развитие тяжелой миопатии. Липримарможет вызвать повышение активности креатинфосфокиназы.

При применении Липримара описаны редкие случаи рабдомиолизас острой почечной недостаточностью, обусловленной миоглобинурией. ТерапиюЛипримаром следует временно прекратить или полностью отменить при появлениипризнаков возможной миопатии или наличии фактора риска развития почечнойнедостаточности на фоне рабдомиолиза (например, тяжелая острая инфекция,артериальная гипотензия, серьезная операция, травма, метаболические,эндокринные и электролитные нарушения и неконтролируемые судороги).

Информация для больного: больных необходимо предупредить отом, что им следует немедленно обратиться к врачу при появлении необъяснимыхболей или слабости в мышцах, особенно если они сопровождаются недомоганием илилихорадкой.

С осторожностью применять у больных, злоупотребляющихалкоголем и/или страдающих заболеванием печени (в анамнезе).

Геморрагический инсульт

Анализ исследования 4731 пациентов без ишемической болезнисердца (ИБС), у которых был инсульт или транзиторная ишемическая атака впредшествующие 6 месяцев, и которые начали принимать Липримар 80мг, выявилвысокий процент геморрагических инсультов в группе, принимавшей 80мг Липримарав сравнении с плацебо (55 на Липримаре против 33 на плацебо). У пациентов сгеморрагическим инсультом наблюдался повышенный риск развития повторногоинсульта (7 на Липримаре против 2 на плацебо). Однако у пациентов, принимавшихЛипримар 80мг, наблюдалось меньшее количество инсультов любых типов (265 против311) и меньшее число ИБС.

Применение при беременности и кормлении грудью

Женщины репродуктивного возраста во время лечения должныпользоваться адекватными методами контрацепции. Липримар можно назначатьженщинам репродуктивного возраста только в том случае, если вероятностьбеременности у них очень низкая, а пациентка информирована о возможном рискедля плода во время лечения.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлятьтранспортным средством и потенциально опасными механизмами

Учитывая побочные действия препарата, следует соблюдатьосторожность при управлении автотранспортом и другими потенциально опаснымимеханизмами.



Передозировка

Симптомы: усиление побочных действий.

Лечение: специфического антидота для лечения передозировкиЛипримара нет. В случае передозировки по мере необходимости следует проводитьсимптоматическое лечение (по назначению врача). Поскольку препарат активносвязывается с белками плазмы крови, существенное увеличение клиренса Липримарапри гемодиализе маловероятно.



Форма выпуска и упаковка

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10мг, 20мг, 40 мг и80 мг. По 10 таблеток в контурной ячейковой упаковке из поливинилхлорида и фольгиалюминиевой. По 3 контурные упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применениюна государственном и русском языках в картонной пачке.



Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25оС.

Хранить в недоступном для детей месте!



Срок хранения

3 года

Не применять после истечения срока годности.



Условия отпуска из аптек

По рецепту